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DPhG-Vortrag: Die Entdeckung von Tegretal® und Trileptal® – Meilensteine der Epilepsietherapie

Dr. Markus Kiefer, Firma Novartis
Wann 17:15 18:00 13.11.2019
von bis
Wo Hörsaal Pharmazie, Hermann-Herder-Str.7/9
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Entdeckungsgeschichte Tegretal und Trileptal – Meilensteine der Epilepsietherapie

 

1953 brachte die Firma Rhone Poulec das Neuroleptikum Chlorpromazin auf den Markt, welches sich sehr erfolgreich als Goldstandard etablierte. Ausgehend davon suchte die Forschung der J.R. Geigy AG in den 1950er Jahren auch nach einem Neuroleptikum. Als Grundstruktur wählte der Chefpharmakologe Robert Domenjoz das Iminodibenzyl (IDB) aus welches bei Geigy früher ohne grossen Erfolg schon in der Farbstoffsynthese Verwendung fand. Als neue Grundstruktur sollte es patentierfähige Moleküle liefern. Er zeigte dem Münsterlinger Psychiater Roland Kuhn diverse Strukturformeln zur Auswahl für klinische Tests und Kuhn wählte das IDB mit der Seitenkette des Chlorpromazins aus welches an Patienten getestet wurde, sich aber als Neuroleptikum nicht eignete. Walter Schindler war der Forschungschemiker der das Molekül synthetisiert hatte. Durch Zufall endeckte man entgegen der Erwartung eine stark antidepressive Wirkung. Der neue Wirkstoff war Imipramin oder mit Handelsnamen Tofranil welches 1958 in den Markt eingeführt wurde und einen Durchbruch in der Depressionstherapie darstellte.

Mit diesem ersten Erfolg im Rücken suchte man weiter nach sogenannten «Mind Drugs» und variierte Struktur um Struktur welche im Tierexperiment untersucht wurden. Bei zwei Molekülen, einem IDB-Derivat G26301 sowie einem Iminostilbenderivat G32883, beide mit Carboxyamid-Seitenkette, zeigte sich eine stark antikonvulsive Wirkung im Tierexperiment. Charles Morel hatte das G26301 gefunden und Walter Schindler das G32883 welches dann später Carbamazepin genannt wurde. Mit beiden Molekülen wurden Ende der fünfziger Jahre klinische Studien durchgeführt. G32883 (Carbamazepin) erwies sich als die bessere Substanz der beiden. Der Arzt Marcel V. Lorge aus Zürich schrieb 1962 über das Carbamazepin, dass es aus dem Rahmen der bekannten Antiepileptika herausfiel. Es war stark antikonvulsiv wirksam, aber zusätzlich hatte es „einen eindrücklichen harmonisierenden Effekt mit Förderung der Psychomotorik bei epileptischer Wesensänderung“

1963 wurde Carbamazepin als Tegretol nach nur 6 Jahren nach der Laborsynthese in der Markt eingeführt und entwickelte sich rasch zum Mittel der ersten Wahl bei fokalen Anfällen.

Walter Schindler synthetisierte weiter und fand 1966 eine neue Struktur welche er Keto-Tegretol nannte, das spätere Oxcarbazepin. Er vermutete, dass sich hierbei um einen aktiven Metaboliten von Carbamazepin handeln könnte und empfahl die dringende tierpharmakologische Prüfung. Diese erfolgte mit Ergebnis, dass es gleiche Wirksamkeit wie Carbamazepin zeigt. Die Toxiziät war jedoch geringer. In den Anfang der siebziger Jahre fielen auch zwei wichtige Ereignisse. 1970 die Fusion der Ciba mit der Geigy zur Ciba-Geigy und 1971 der Tod von Walter Schindler im Alter von 59 Jahren.

Oxcarbazepin blieb nun etliche Jahre liegen, da Ciba-Geigy das Tegretol nicht mit einem „Me-Too“ gefährden wollte und damals noch keinen wirklichen Vorteil erkennen konnte.

In den achtziger Jahren war jedoch klar, dass man etwas tun wollte und musste. Das Nebenwirkungsprofil von Tegretol war vollständiger bekannt mit teilweise sehr schweren Nebenwirkungen. Es verursachte starke Enzyminduktion mit der Konsequenz, dass man es nicht mit anderen Mitteln kombinieren konnte. Darüber hinaus kamen die ersten Generika auf den Markt und die Konkurrenz arbeitete auch an neuen Molekülen. Die ersten klinische Studien mit Trileptal waren erst einmal enttäuschend, da man zu niedrig dosiert hatte. Nachdem man die Dosis erhöhte war es genauso wirksam wie Tegretol bei weniger Nebenwirkungen.

Ende der achtziger Jahre beschloss Ciba-Geigy nun Oxcarbazepin (Trileptal) einzuführen. 1990 wurde es in Dänemark und 2000 in Deutschland und anderen EU Ländern und USA eingeführt. Die wesentlichen Vorteile waren gleiche Wirksamkeit wie Tegretol, aber weniger schwere Nebenwirkungen und vorallem viel schwächere Enzyminduktion und damit Kombinierbarkeit mit anderen Mitteln. Es entwickelte sich zu einem Mittel erster Wahl bei fokalen Anfällen bei Erwachsenen, Jufgendlichen und Kindern.

Der historische Ablauf zeigt, dass die Pharmaforschung nicht geradlining verläuft, sondern oft Überraschungen produziert wie in diesem Fall. Die Zeit der 40er bis 60er Jahre war eine Pionierzeit wo viele neue Strukturen erstmals endeckt wurden. Der Forschungschemiker Walter Schindler hatte über 25 Jahre äussert erfolgreich in der chemischen Forschung bei Geigy gearbeitet und im Rahmen seiner intensiven chemischen Arbeiten 3 heute noch auf dem Markt befindliche Medikamente entdeckt: Tofranil, Tegretol und Trileptal.